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中科院动物所李磊研究组在哺乳动物早期胚胎发育分子机理研究取得系列进展

时间:2015-11-30 点击:3153次 来源:

 卵母细胞形成过程中合成了大量的RNA和蛋白质,它们是卵母细胞成熟、受精和早期胚胎发育所必需的,编码这些功能性母源因子的基因统称为母源效应基因(maternal effect gene)。母源效应基因在低等的模式生物(如果蝇,线虫)中已有详细地阐述,而在脊椎动物中的研究明显滞后。近年来,通过对基因敲除小鼠的研究发现高等哺乳动物中也存在母源效应基因,但其分子功能和作用机制尚不清楚。近期,中国科学院动物研究所李磊研究组主要以小鼠为模型,发现出多个新的哺乳动物母源效应基因,并揭示了相关蛋白的部分作用机理;研究成果在生殖发育领域内产生重要影响,不仅促进了对哺乳动物早期胚胎发育分子调节机制的理解,同时也为女性不孕不育等疾病的发病机理的研究提供了新的方向。

研究组以前期发现的皮层下母源复合体(subcortical maternal complex, SCMC)为基础,展开了一系列相关研究。利用基因敲除小鼠,发现作为SCMC主要成分之一的Tle6是一个新的母源效应基因;缺失母源TLE6引起胚胎2-细胞阻滞并导致雌性小鼠不孕;缺失TLE6的卵母细胞外观正常且能正常受精,但是大部分受精卵在第一次卵裂过程中发生不对称分裂;进一步研究发现,TLE6参与受精卵细胞骨架结构(特别是受精后F-actin)重排过程,调控受精卵的均等分裂;TLE6也可能通过维持SCMC的稳定来实现其生理功能;研究成果发表在Nature Communications(The subcortical maternal complex controls symmetric division of mouse zygotes by regulating F-actin dynamics)。

通过与南开大学刘新奇教授合作,利用晶体结构学技术对SCMC的另外一个组分FILIA蛋白质结构进行解析,发现FILIA的N-端包含一个非典型的KH结构域,并证明其具有结合RNA的能力,提示FILIA和SCMC可能通过与RNA结合,调控卵母细胞和早期胚胎基因表达,并在相关过程中行使重要生理功能;成果发表于PLoS ONE( The N-terminus of FILIA forms an atypical KH domain with a unique extension involved in interaction with RNA.)。另外,与北医三院乔杰教授合作,证明在人类中也存在类似于小鼠的SCMC复合体,该复合体为人类第一个母源蛋白复合体,被命名为人皮层下母源复合体(hSCMC),相关成果发表于molecular Human Reproduction( Identification of a human subcortical maternal complex)。

哺乳动物雌雄配子成熟后具有较强的耐受DNA损伤的能力,配子携带的损伤的DNA必须在早期胚胎中得到修复,否则影响早期胚胎发育和后代基因组的稳定,但相关过程中的分子作用机制尚不清楚。通过与同济大学高绍荣等实验室合作,发现母源BCAS2响应内源和外源DNA损伤,缺失母源BCAS2导致早期胚胎DNA损伤累积,含有微核的胚胎比例增加,并造成早期胚胎发育停滞在2-4细胞阶段,最终导致雌性小鼠表现为完全不孕。进一步研究发现BCAS2通过参与RPA 通路完成受精卵中的DNA损伤修复。因此,母源BCAS2及RPA通路对维持哺乳动物早期胚胎基因组的稳定至关重要。相关研究成果发表于Development (Maternal BCAS2 protects genomic integrity in mouse early embryonic development)。

由于在哺乳动物母源调控方面的研究贡献,李磊博士受邀为Molecular Aspects of Medicine撰写哺乳动物母源向合子转变分子机制的综述论文(The maternal to zygotic transition in mammals)。此外,研究组近期在小鼠早期胚胎细胞谱系建立中的研究也取得一定进展,揭示了ES细胞特异表达的RAS蛋白(ERAS)在小鼠早期胚胎细胞谱系命运决定中的重要功能,相关成果发表于Open biology (The roles of ERAS during cell lineage specification of mouse early embryonic development)。

值得一提的是,近期有关编码人的SCMC相关组分的基因突变在女性不孕不育的临床病例中陆续得到验证。2011年,American Journal of Human genetics报道了SCMC组分FILIA(C6orf221)的突变可能与葡萄胎发病相关;2015年10月,Nature communications也报道了MATER(NLRP5)的多种位点突变可能导致家族性的表观遗传修饰紊乱;最近,Genome Biology 也报道了2个家系女性不孕不育病例是由于Tle6基因突变引起的,该研究还发现Tle6第 510位丝氨酸的突变导致SCMC不能正常形成,从而导致着床前胚胎死亡和辅助生殖失败。此外,人类第一个母源效应基因Nlrp7与Mater编码的蛋白质同属NALP家族。因此,目前仅知的四个人类母源效应基因都与SCMC相关,提示该复合体功能异常可能是造成女性不孕不育或生殖障碍的重要原因之一。

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